光启四年（888年）二月，李儇回到长安，三月病死。其弟李晔即位，即昭宗，四月加封李茂贞为检校侍中，李茂贞羽翼变得更加丰满起来。此时的宦官杨复恭专制朝政，蓄养私党，昭宗为削弱他的势力，便任命其为凤翔监军。杨复恭看出了这位新皇帝的用意，心中颇为愤恨，在家装病两个月不肯上任，至大顺二年（891年）十月携家族跑到兴元（今汉中）发动了叛乱。
景福元年（892年）正月，昭宗李晔调遣李茂贞等讨伐杨复恭。李茂贞依仗自己的势力，趁机要挟李晔，讨价还价，昭宗只得任命他为山南西道招讨使，李茂贞才答应起兵南征，并于三月二十五日攻克凤州（今陕西凤县），八月连占兴州、洋州、兴元，杨复恭兵败退阆州，后为西川兵所击杀。自此，李茂贞除割据整个宝鸡地区外，还拥有汉中、陇西地方，共达四镇十五郡，甲兵雄盛，凌弱王室，颇有问鼎之志。
乾宁二年（895年），李茂贞联合邠州王行瑜、华州韩建等节度使各率精甲数千人入觐，欲废昭宗而立吉王，后闻李克用起兵于太原勤王，才留兵宿卫而各返原镇。
秦王夫人墓壁上的砖雕“八抬大轿”
乾宁三年（896年）六月，李茂贞绝朝贡，谋犯京阙，凤翔军、岐军焚掠京师，宫室廛闾焚为灰烬。昭宗忍无可忍，决定派兵征讨。李茂贞自知力量不敌，忙上表称罪改悔，并献钱十五万，助修京阙。